2024/12/15

週刊化合物——MRTX1133

MRTX1133は、T9303、KRAS ^G12D の強力で選択的かつ非共有結合型の阻害剤です。細胞実験では、(KRAS ^G12Dに対するKDが0.2 pM）ナノモーラの結合親和性を示し、KRAS ^G12D変異によって駆動される腫瘍モデルにおいて顕著な体内有効性を示しています。

作用メカニズム

MRTX1133は、KRAS ^G12Dに結合し、SOS1によって触媒されるヌクレオチドの交換を阻害し、下流の効果者であるRAF1との複合体の形成を防ぎます。この作用により、がん細胞内で選択的に突然変異KRASに依存するシグナルカスケードを阻害します。Xenograftマウスモデルでは、MRTX1133は用量依存的に腫瘍成長を有意に減少させ、下流のシグナリング分子ERKのリン酸化を減少させます。

応用

KRAS ^G12D は、ヒトの腫瘍において最も一般的なKRAS変異であり、主に膵管腺癌（PDAC）、大腸癌（CRC）、および非小細胞肺癌（NSCLC）で見られます。研究によりますと、MRTX1133はKRAS ^G12D変異を有するHPAC（膵癌）およびGP2D（大腸癌）の細胞株で有意な抗腫瘍効果を示し、明らかな細胞毒性は示されていません。現在、MRTX1133に関する第I/II相臨床試験（NCT05737706）が開始されており、KRAS ^G12D変異を有する進行性の固形腫瘍（PDAC、NSCLC、大腸癌など）の患者を対象としています。

KRAS ^G12Dに対する非常に強力で選択的かつ非共有結合の阻害剤として、MRTX1133およびその誘導体をEGFR、MAPK、PI3K/AKTなどのシグナル伝達経路を標的とする阻害剤と組み合わせることは、PDAC、CRC、NSCLCなどのがんに対する次世代の治療戦略として有望です。