2024/1/5

RSL3 T3646

RSL3、別名RSL3 1Sまたは1S,3R-RSL3、はグルタチオンペルオキシダーゼ4（GPX4）の阻害剤です。この化合物はシスチン/グルタミン酸輸送システムを阻害し、GSHの合成を妨げ、鉄による細胞死（フェロトーシス）を活性化する機能を持っています。

Erastin T1765

Erastinは、細胞表面にあるシスチン/グルタミン酸逆輸送タンパク質（System Xc－）を抑制することにより、GPX4の不活化を引き起こし、フェロトーシスを促進する化合物です。この製品は溶液中での安定性が低いため、使用直前に溶解することが推奨されます。

作用メカニズム

フェロトーシスは、アポトーシスや壊死性細胞死とは異なるタイプのプログラムされた細胞死です。このプロセスの特徴は、グルタチオン（GSH）の枯渇、グルタチオンペルオキシダーゼ（GPX4）の活性低下、および反応性酸素種（ROS）と脂質ROSの鉄依存性の蓄積です。これによって、フェロトーシスが引き起こされます。

フェロトーシスは、RSL3やErastinのような多くの小分子によって誘導され得ます。これらの化合物は、細胞表面のシスチン/グルタミン酸逆輸送タンパク質とGPX4を直接阻害します。シスチン/グルタミン酸逆輸送タンパク質（System Xc-）は細胞膜上のヘテロ二量体で、シスチンとグルタミン酸の細胞内外輸送を担っています。このシステムは、シスチンとグルタミン酸を1:1の割合で細胞内外に交換し、取り込まれたシスチンは細胞内でシステインに還元されます。システインとグルタミン酸は還元型グルタチオン（GSH）の合成に利用され、GSHはGPX4の作用により脂質過酸化物を脂質アルコールに還元し、ROSを減少させます。System Xc-の活性を抑制することにより、GSHの合成が阻害され、GPX4の活性が低下し、細胞の抗酸化能力が低下して脂質ROSが蓄積し、最終的に酸化損傷およびフェロトーシスが生じます。

応用

バフィロマイシンA1は遅い段階でのオートファジー阻害剤です。オートファジーは、「自己食い」という意味で、細胞はリソソームを使用して自らの細胞質タンパク質や損傷した細胞小器官を分解する細胞プロセスです。オートファジーは細胞の損傷を防ぎ、栄養不足な状態での細胞生存を促進し、細胞毒性の刺激に対応する役割を果たします。ただし、過度なオートファジーは代謝ストレス、細胞成分の分解、さらには細胞死につながる可能性があります。研究によれば、オートファジーは細胞のホメオスタシス、老化、免疫、炎症、腫瘍形成、および神経変性疾患など、さまざまな生理学的および病理学的プロセスで重要な役割を果たしています。