2024/1/19

週刊化合物——Sotorasib と  Adagrasib

Sotorasib(ソトラシブ) T8684

ソトラシブ（AMG-510）は、経口投与可能な選択的なKRASG12C共有結合阻害剤です。これはKRASG12Cを非活性なGDP結合状態に固定し、KRASG12C駆動の腫瘍の退縮を引き起こします。

Adagrasib(アダグラシブ) T8369

アダグラシブ（MRTX849）は、経口投与可能な変異選択的なKRASG12C共有結合阻害剤で、潜在的な抗腫瘍活性を持っています。これはKRASG12Cを非活性なGDP結合構造に固定し、KRAS依存性のシグナル伝達を阻害します。

作用メカニズム

ソトラシブとアダグラシブは選択的なKRASG12C阻害剤です。KRASタンパク質は、活性なGTP結合構造と非活性なGDP結合構造の間を切り替えることができるシグナリングGTPaseです。KRASG12Cは、KRASの特定の変異であり、第12コドンのグリシンがシステインに置き換えられています。ソトラシブとアダグラシブは、両方ともKRASG12C変異体のシステイン残基に共有結合し、KRASタンパク質を非活性状態に固定します。これにより、下流のシグナル伝達経路の崩壊が寄与し、抗腫瘍効果が生じますが、ワイルドタイプのKRASには影響を与えません。

KRASはGTPのγ-リン酸を加水分解してGDPに変換することができます。KRASの非活性状態と活性状態は、それぞれGAP（GTPase Activating Protein）とGEF（Guanine nucleotide Exchange Factor）によって調節されます。RTKs（Receptor Tyrosine Kinases）は、細胞表面受容体の第2の大きなクラスを構成し、KRASの活性化の促進やその後のさまざまな下流経路への関与など、様々な機能を持っています。これには特にRAF-MEK-ERK経路とPI3K-AKT-mTOR経路が含まれます。ワイルドタイプのKRASは非活性状態と活性状態のバランスを維持しますが、システイン12（C12）の変異はKRASのGTPase活性を崩し、それをGTP結合状態に固定します。

応用

ソトラシブは、KRASG12C変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）の治療において、初めてFDAに承認された阻害剤です。その後、FDAはアダグラシブに対してブレークスルーセラピー指定を与え、これは以前に全身療法を受けたことがあるKRASG12C変異陽性のNSCLC患者に対する潜在的な治療オプションを提供します。

KRASG12Cは、KRASの特定の変異であり、すべてのKRAS変異の約44%を占めています。これは最も一般的には非小細胞肺がんの腺癌で見られ、その次に大腸腺癌や膵癌でも見られます。世界中で、年間で約10万人以上がKRASG12C変異と診断されています。ソトラシブはがん治療において新しい発見を表しています。予備的および臨床研究によれば、細胞の分化、分子の活性化、および遺伝的変異が、ARS-1620、ソトラシブ、アダグラシブなどのKRASG12C阻害剤に対する固有または後天的な耐性に寄与する可能性があります。