2024/2/9

週刊化合物——BI-2493 & BI-2865

BI-2493（カタログ番号：T72061）は、高度に選択的なpan-KRAS阻害剤であり、BI-2865の構造アナログです。BI-2493は、BI-2865と同様の抗腫瘍活性を示し、腫瘍細胞の増殖を抑制し、がん疾患に関連する研究に使用されています。

BI-2865(カタログ番号：T72062) は、pan-KRASポテンシャルを持つ非共有結合阻害剤です。この阻害剤は、特定の突然変異アミノ酸に共有結合でアンカリングする必要がなく、一般的なKRASオンコプロテインの不活性化を誘導します（BI-2865は、KRAS WT、G12C、G12D、G12V、およびG13Dの突然変異体を標的とします）。

KRASについて

一般的な人間のがん原因遺伝子の中で、mutant RASは約19％の腫瘍に影響を与え、人間のがんにおける最も一般的ながん原因性の変異遺伝子の1つとなっています。

その中で、HRASは1982年にポイント変異によって生じるがん遺伝子として初めて特定されました。その後、NRASとKRASも急速に発見されました。それ以来、RASの研究には重要な努力が払われてきました。NRAS、HRAS、およびKRASの3つの変異の中で、KRAS変異はより一般的であり、膵管癌（PDAC）、大腸腺癌、肺腺癌（LUAD）などで頻繁に発生します。

mutant RASタンパク質は著しいがん原性効果を示し、mutant RASを保有する腫瘍細胞はより浸潤性の表現型を示します。mutant RASを有する腫瘍を持つ患者は、一般的にmutant RASを持たない患者と比較して、予後が悪く全体的な生存期間が短い傾向があります。したがって、mutant RASを標的とする抗腫瘍薬の開発は急務です。

KRAS阻害剤について

(1) KRAS特異的阻害剤

KRAS阻害剤は、KRASタンパク質に結合してその活性を停止させることができます。先に述べたように、KRASG12C変異体阻害剤（sotorasib & Adagrasib）は、KRASに不可逆的に結合し、臨床薬の発見における画期的なマイルストーンを示しています。しかし、別の一般的な変異であるKRASG12D（KRAS変異腫瘍の33％で見られる）については、現在臨床薬がありません。KRASG12Dを標的とするいくつかの阻害剤は、まだ開発段階にあり、その中でMRTX1133（カタログ番号：T9303）が有力な候補です。

臨床前研究の結果は、KRASG12D変異を有するさまざまな腫瘍細胞株でのMRTX1133の特異的な阻害活性を示しています。この薬は、新薬の臨床試験申請をFDAから承認され、2023年に第I/II相臨床試験に進入しました。KRAS変異に関する研究はかなり進んでいますが、有効で広範な臨床薬はまだ見つかっていません。そのため、新しい方法が必要です。

(2) Pan-KRAS阻害剤

RASサブタイプには100以上の変異部位が特定されており、G12、G13、およびQ61で顕著な変異ホットスポットがあります。しかし、KRAS特異的な阻害剤は、G12CまたはG12D変異体のみを標的としており、臨床応用が制限されています。これらの制限を解決するために、研究チームは低分子pan-KRAS阻害剤の開発を始めています。

pan-KRAS阻害剤は、特定の変異アミノ酸に共有結合でアンカリングする必要がなく、一般的なKRASがんタンパク質を不活性化します。これらの阻害剤は、KRASの非活性状態を優先的に標的とすることで、核酸交換による再活性化を防ぐことができます。代表的な例としては、BI-2865とそのアナログであるBI-2493があります。