2024/3/8

週刊化合物——Eragidomide と Mezigdomide

Eragidomide（カタログ番号T10765）、CC-90009、あるいはCereblon modulator 1としても知られています。選択的セレブロン（CRBN）E3ユビキチンリガーゼモジュレーターであり、GSPT1に対する特異性があります。分子接着剤を介して作用し、CRL4CRBN経路を介してGSPT1を選択的にユビキチン化し、プロテアソーム分解に導きます。

Mezigdomide（カタログ番号T10703、別名CC-92480）、は新規かつ選択的なCRBN E3ユビキチンリガーゼモジュレーターです。分子接着剤として機能し、IKZF1およびZFP91ターゲットをCRL4CRBN E3ユビキチンリガーゼに引き寄せ、それらのユビキチン化および分解を促進します。

E3ユビキチンリガーゼ

E3ユビキチンリガーゼはタンパク質の分解において重要な役割を果たしています。ユビキチン（Ub）は、約76個のアミノ酸からなり、分子量は約8.5 kDaの小さなタンパク質であり、すべての真核細胞に広く存在しています。

一連の酵素の触媒作用の下で、ユビキチンがターゲットタンパク質に共有結合される過程をユビキチン化と呼びます。これはタンパク質の分解に参加するだけでなく、細胞機能を調節する上で重要な役割を果たすタンパク質の高度に調節されたポストトランスレーション修飾です。ユビキチン化には通常、3つの酵素の協調した作用が関与します。それは、ユビキチン活性化酵素（E1）、ユビキチン結合酵素（E2）、そしてE3ユビキチンリガーゼです。このプロセスは以下の通りです。

1. ユビキチン活性化酵素（E1）は、ATPをエネルギー源としてユビキチン分子を活性化します。

2. E1は、活性化されたユビキチン分子をユビキチン結合酵素（E2）に転送します。

3. ユビキチンリガーゼ（E3）は、E2酵素からユビキチンをターゲットタンパク質上の特定のリシン残基に転送する役割を担います。

要約すると、ユビキチンリガーゼの協調した作用によって、ユビキチン分子がターゲットタンパク質に共有結合され、タンパク質の機能、安定性、および局在が調節されます。E3ユビキチンリガーゼは重要な最終段階であり、タンパク質の分解の分野において重要性を持ち、新薬の開発のための強力なツールを提供しています。

応用

人体には600種類以上の異なるE3ユビキチンリガーゼがコードされていますが、現在、タンパク質分解研究において公に開示されているE3リガーゼは約10種類しか使用されていません。その中で、CRBNとVHL12の2つのE3リガーゼがタンパク質分解研究の臨床段階に進んでいます。

Eragidomide（CC-90009）とMezigdomide（CC-92480）は、どちらもCRBN E3リガーゼモジュレーター（CELMoD）であり、強力な抗腫瘍および免疫調節効果を示しています。特に、彼らは免疫刺激効果を誘発し、多発性骨髄腫細胞に対する強力な抗腫瘍活性を促進します。現在、彼らは多発性骨髄腫などの疾患の潜在的な治療法として臨床試験中です。

CELMoDはCereblon E3リガーゼモジュレーターの略であり、CRBNなどのE3リガーゼに結合できる低分子です。その後、それは新しい基質タンパク質をユビキチン化およびプロテアソーム分解のために募集します。

GSPT1、またの名をG1からSフェーズ遷移1としても知られる、重要な翻訳終結因子であり、さまざまながん組織や細胞で著しく過剰発現しています。

分子接着剤は、E3リガーゼ（例えば、CRBN）に結合し、その後、新しい基質タンパク質をユビキチン化およびプロテアソーム分解のために募集できる低分子を指します。