2024/2/2

週刊化合物——Z-VAD（OMe）-FMKとZ-VAD（OH）-FMK

はいずれもカスパーゼ（Caspase）阻害剤です。

Z-VAD（OMe）-FMKは当該阻害剤のメチルエステル形態で、メトキシ基が透過性をもたらします。Z-VAD（OH）-FMK（またはZ-VAD-FMKとも呼ばれます）は当該阻害剤のカルボン酸形態で、ヒドロキシ基が一部の水溶性を持たせています。

作用メカニズム

Z-VAD（OMe）-FMKおよびZ-VAD（OH）-FMKはいずれもカスパーゼ阻害剤ですが、それらの化学構造の違いにより異なる特性と作用機序が生じます。Z-VAD（OMe）-FMKは細胞浸透性であり、不可逆的なカスパーゼ阻害剤で、細胞内でカスパーゼとアポトーシスを抑制することができます。メチルエステル化合物は細胞に入ると、内因性エステラーゼ活性による加水分解を受け、生物学的に活性な形態を生成します。したがって、それを分離、精製、または遺伝子組み換えカスパーゼと使用する際は、エステラーゼによる前処理が必要です。一方で、Z-VAD（OH）-FMKはカルボン酸化合物であり、エステラーゼによる前処理なしに細胞培養基に直接添加できます。

応用  

Z-VAD-FMKは、Caspaseの広範な阻害剤として、アポトーシス研究において重要な役割を果たしています。多くのin vitroおよびin vivoの前臨床の研究は、Caspaseがさまざまな病態で主に炎症性およびアポトーシスの仲介者として機能することを示しています。その結果、いくつかのCaspase阻害剤が、抗炎症およびアポトーシス機能のために特許を取得しています。但し、薬物毒性などの要因により、これらの阻害剤の適用は現在、前臨床の研究に限定されています。一部の研究は、ナノ粒子デリバリーシステムやCRISPR/Cas9遺伝子編集を使用した新しい治療アプローチを提案して、薬物の送達を改善し薬物誘発性の毒性を減少させることを試みていますが、これらは短期的な解決策にとどまっています。Caspase活性の不足が細胞死と炎症経路のクロストークを増加させる可能性があるため、Caspase阻害剤の長期的な有効性については懸念があります。阻害剤が細胞死と炎症反応のリスクを増加させる場合、疾患を悪化させる可能性があります。したがって、予備的なモデルでCaspase阻害剤の特異的な作用機序を明確にすることが重要です。