Nirogacestat

カタログ番号 T6935 CAS 1290543-63-3

別名: PF-03084014, PF-3084014, PF03084014, PF 03084014

Nirogacestat (PF 03084014) is a specific γ-secretase inhibitor (IC50: 6.2 nM, in a cell-free assay).

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Nirogacestat, CAS 1290543-63-3

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生物学的特性に関する説明

化学的特性

保存条件 & 溶解度情報

説明	Nirogacestat (PF 03084014) is a specific γ-secretase inhibitor (IC50: 6.2 nM, in a cell-free assay).
ターゲット＆IC50	γ-secretase (cell-free assay):6.2 nM
In vitro	PF-03084014 inhibits Notch receptor cleavage in HPB-ALL cells that harbor mutations in both the heterodimerization and PEST domains in Notch1 (IC50: 13.3 nM). PF-03084014 downregulates Notch target genes Hes-1 (IC50<1 nM) and cMyc expression (IC50:10 nM) in HPB-ALL cells, respectively. PF-03084014 inhibits cell growth of a subset of human T-ALL cell lines (HPB-ALL, DND-41, TALL-1, and Sup-T1) through induction of cell cycle arrest and apoptosis (IC50s: 30-100 nM). PF-03084014 reduces proliferation of HUVECs (IC50: 0.5 μM) and decreases the lumen formation (IC50: 50 nM). PF-03084014 (1 μM) has no antiproliferative effect in MX1 cells; however, it inhibits migration by 95%.
In vivo	PF-03084014 (200 mg/kg, p.o.) causes maximal NICD inhibition for ～80% in xenograft HPB-ALL tumors. PF-03084014 shows robust antitumor activity in this mode with a maximal tumor growth inhibition of 92% at the dose of 150 mg/kg, accompanied by a significant reduction of NICD/Notch1, tumor mitotic index (Ki67), and apoptosis (activated caspase-3) staining. PF-03084014 (120 mg/kg) induces apoptosis, antiproliferation, reduces tumor cell self-renewal ability, impairs tumor vasculature, and decreases metastasis activity in breast cancer HCC1599 tumor-bearing mice. In various types of the breast xenograft models, PF-03084014 has significant antitumor activity (TGI>50%).
キナーゼ試験	γ-secretase assay:A DNA fragment encoding amino acids 596 - 695 of the 695-aa isoform of APP (APP695) and the Flag sequence (DYKDDDDK) at the C terminus is generated by PCR amplification with suitably designed oligonucleotides and the APP695 cDNA. The Met that serves as the translation start site is residue 596 of APP695 (the P1 residue with respect to theβ-secretase cleavage site). This DNA fragment is inserted into the prokaryotic expression vector pET2-21b. The recombinant protein, C100Flag, is overproduced in Escherichia coli [strain BL21(DE3)] and purified by Mono-Q column chromatography. C100Flag (1.7 μM) is incubated with cell membranes (0.5 mg/mL) in the presence of CHAPSO, CHAPS (3-[(3-cholamidopropyl)dim-ethylammonio]-1-propanesulfonate), or Triton X-100 (0, 0.125, 0.25, 0.5, or 1%) in buffer B (50 mM Pipes, pH 7.0y 5 mM MgCl2/5 mM CaCl2/150 mM KCl) at 37°C. The reactions are stopped by adding RIPA (150 mM NaCl/1.0% NP-40/0.5% sodium deoxycholate 0.1% SDS/50 mM Tris HCl, pH 8.0) and boiling for 5 min. The samples ae centrifuged and the supernatant solutions are assayed for the Aβ peptides by ECL. The Aβ40- and Aβ42-related products from γ-secretase-mediated processing of C100Flag possess a Met at the N terminus and are thus defined as M-Aβ40 and M-Aβ42, respectively. Likewise, supernatant solution (0.125 mg/mL) from CHAPSO-extracted HeLa cell membranes (solubilized γ-secretase) is incubated with C100Flag (1.7 μM) in buffer B containing 0.25% CHAPSO and subsequently assayed for M-Aβ40 and M-Aβ42 by using ECL.
細胞研究	Cell lines: Human T-ALL cell lines HPB-ALL. Concentrations: ~1 μM. Method: Cells are seeded in 96-well plates at 10,000 cells/well in growth media supplemented with 10% fetal bovine serum.Serial dilutions of PF-03084014 are done in DMSO,appropriate controls or designated concentrations of PF-03084014 are added to each well,and cells are incubated at 37℃ for 7 days (final DMSO content 0.1%).Resazurin at a final concentration of 0.1 mg/mL is added to the cells and plates are incubated for 2 to 4 hours.Fluorescent signals are read as emission at 590 nm after excitation at 560 nm.
動物実験	Animal Models: Human T-cell acute lymphoblastic leukemia xenografts HPB-ALL. Formulation: 0.5% methylcellulose. Dosages: 150 mg/kg,b.i.d. Administration: p.o.

別名	PF-03084014, PF-3084014, PF03084014, PF 03084014
分子量	489.64
分子式	C27H41F2N5O
CAS No.	1290543-63-3

保存条件

Powder: -20°C for 3 years | In solvent: -80°C for 1 year

溶解度情報

DMSO: 90 mg/mL (183.8 mM)

H2O: < 1 mg/mL (insoluble or slightly soluble)

Ethanol: 90 mg/mL (183.8 mM)

参考文献

1. Wei P, et al. Mol Cancer Ther, 2010, 9(6), 1618-1628. 2. Zhang CC, et al. Clin Cancer Res, 2012, 18(18), 52008-52019. 3. Li YM, et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2000, 97(11), 6138-6143.

投与量変換

You can also refer to dose conversion for different animals. 詳細

In vivo投与量計算 (透明溶液)

ステップ1: 以下の情報を入力してください

投与量

mg/kg

動物の平均体重

動物あたりの投与量

動物数

溶媒の組成を入力してください

% DMSO+

% +

% Tween 80+

% ddH₂O

%DMSO+

計算するリセット

計算結果:

作業濃度: mg/ml;

DMSO溶液の作成方法: mg あらかじめ溶解した薬剤 μL DMSO (マスター溶液の濃度 mg/mL)，濃度がそのバッチの薬剤のDMSO溶解度を超える場合は、まずご連絡ください。

生体内薬剤の調合法：取る μL DMSO マスター溶液、次に追加 μL PEG300，確実に混ぜてから加える μL Tween 80，確実に混ぜてから加える μL ddH₂O, 確実に混ぜる

お問合せ内容:

必ず順番通りに溶媒を加えてください。ボルテックスミキサーや超音波、湯煎することで溶解しやすくなります

計算器

モル濃度計算機

希釈計算機

再構成計算

分子量計算機

質量

濃度

体積

分子量

モル度計算機では以下の計算が可能です

既知の体積と濃度の溶液を調製するために必要な化合物の質量
質量が既知の化合物を目的の濃度まで溶解させるのに必要な溶液の量
特定の体積の中に既知の質量の化合物を入れて得られる溶液の濃度

参考例

モル濃度計算機を使用したモル濃度計算の例
化合物の分子量が197.13g/molである場合、10mlの水に10mMのストック溶液を作るのに必要な化合物の質量はどれくらいですか？
［分子量（MW）］の欄に［197.13］と入力してください
[濃度]ボックスに10と入力し、正しい単位（millimolar）を選択します
[容量]ボックスに10と入力し、正しい単位（milliliter）を選択します
計算を押します
答えの19.713mgが質量欄に表示されます

濃度 (開始)

体積 (開始)

濃度 (終了)

体積 (終了)

溶液を作るのに必要な希釈率の計算

溶液の調製に必要な希釈率の算出
希釈計算機は、既知の濃度の原液をどのように希釈するかを計算することができる便利なツールです。V1を計算するためにC1、C2＆V2を入力します。

参考例

Tocrisの希釈計算器を用いた希釈計算の一例
50μMの溶液を20ml作るためには、10mMの原液を何ml必要ですか？
C1V1=C2V2という式を用いて、C1=10mM、C2=50μM、V2=20ml、V1を未知数とします。
濃度（開始）ボックスに10を入力し正しい単位(millimolar)を選択してください
濃度（終了）ボックスに50を入力し正しい単位(millimolar)を選択してください
体積（終了）ボックスに20を入力し正しい単位(millimolar)を選択してください
計算を押します
100 microliter (0.1 ml) という答えが体積（開始）ボックスに表示されます。

分子式

分子量 g/mol

化合物の化学式を入力して、そのモル質量や元素組成を計算します

Tヒント：化学式は大文字と小文字を区別します。: C10H16N2O2 c10h16n2o2

化合物のモル質量（分子量）を計算する手順:
化学物質のモル質量を計算するには、その化学式を入力し、「計算」をクリックしてください。.
分子質量、分子量、モル質量、モル重量の定義:
分子質量（分子量）とは、物質の1分子の質量であり、統一された原子質量単位（u）で表されます。(1uは炭素12の1原子の質量の1/12に等しい）
モル質量（molar weight）とは、ある物質の1モルの質量のことで、単位はg/molです。

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技術サポート

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Keywords

Nirogacestat 1290543-63-3 Apoptosis Neuroscience Proteases/Proteasome Stem Cells Gamma-secretase PF-03084014 γ-secretase PF-3084014 Gamma secretase cancer inhibit gastrointestinal toxicity PF3084014 Inhibitor Notch PF 3084014 PF03084014 PF 03084014 inhibitor

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化合物の化学式を入力して、そのモル質量や元素組成を計算します

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