Osimertinib mesylate

カタログ番号 T3634 CAS 1421373-66-1

別名: Mereletinib mesylate, AZD-9291 mesylate

Osimertinib mesylate (Mereletinib mesylate) is an irreversible and mutant selective EGFR inhibitor (IC50s: 12/1 nM for EGFR(L858R) and EGFR(L858R/T790M)).

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Osimertinib mesylate, CAS 1421373-66-1

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生物学的特性に関する説明

化学的特性

保存条件 & 溶解度情報

説明	Osimertinib mesylate (Mereletinib mesylate) is an irreversible and mutant selective EGFR inhibitor (IC50s: 12/1 nM for EGFR(L858R) and EGFR(L858R/T790M)).
ターゲット＆IC50	EGFR (L858R):12 nM (cell free), EGFR (L858R/T790M):1 nM (cell free)
In vitro	In EGFR recombinant enzyme assays, osimertinib (AZD9291) showed an apparent IC50 of 12 nM against L858R and 1 nM against L858R/T790M. The drug exhibited nearly 200 times greater potency against L858R/T790M than wild-type EGFR. AZD9291 showed similar potency to early generation TKIs in inhibiting EGFR phosphorylation in EGFR cells harboring sensitizing EGFR mutants including PC-9 (ex19del), H3255 (L858R) and H1650 (ex19del), with mean IC50 values ranging from 13 to 54 nM for AZD9291. AZD9291 also potently inhibited phosphorylation of EGFR in T790M mutant cell lines (H1975 (L858R/T790M), PC-9VanR (ex19del/T790M), with mean IC50 potency less than 15 nM [1]. In the presence of osimertinib, the intracellular accumulations of DOX and Rho 123 significantly increased in KBv200 and S1-MI-80 cells while not in the sensitive KB and S1 cells. Osimertinib increased the intracellular accumulation of Hoechst 33342 in resistant H460/MX20 and HEK293/ABCG2 cells rather than in sensitive H460 and HEK293/Vector cells. Furthermore, the increased effect produced by osimertinib at 0.2 μmol/L or 0.4 μmol/L was comparable with that of FTC at 2.5 μmol/L or VRP at 10 μmol/L [2].
In vivo	Once daily dosing of AZD9291 induced significant dose-dependent regression in both PC-9 (ex19del) and H1975 (L858R/T790M) tumor xenograft models, with tumor shrinkage observed at doses as low as 2.5mg/kg/day in both models after 14 days. Similar tumor shrinkage was seen after administration of 5 mg/kg/day AZD9291 in H3255 (L858R) and PC-9VanR (ex19 del/ T790M) xenografts after 14 days [1]. The combination of osimertinib and paclitaxel produced a greater inhibitory effect on xenograft growth compared with animals treated with only saline, paclitaxel, or osimertinib, and the inhibition rate was 52.7% [2]. AZD9291 demonstrated improved rat PK, reduced hERG affinity, and improved IGF1R margins. AZD9291 also offered an additional degree of broader chemical and profile diversity. Upon dosing AZD9291 in our three efficacy models, comparable efficacy was observed at relatively low doses (10 mg/kg/day). Excellent efficacy was also observed when 8 was dosed at 5 mg/kg/day [3].
キナーゼ試験	Kinase assays were performed as per the EMD Millipore profiling service protocol using peptide or protein substrates in a filter-binding radioactive ATP transferase assay for protein [1].
細胞研究	PC-9 cells were seeded into T75 flasks (5 × 10^5 cells/flask) in RPMI growth media and incubated at 37°C, 5% CO2. The following day the media was replaced with media supplemented with a concentration of EGFR inhibitor equal to the EC50 concentration predetermined in PC-9 cells. Media changes were carried out every 2-3 days and resistant clones allowed to grow to 80% confluency prior to the cells being trypsinised and reseeded at the original seeding density in media containing twice the concentration of EGFR inhibitor. Dose escalations were continued until a final concentration of 1.5μM gefitinib, 1.5μM afatinib, 1.5μM WZ4002 or 160nM AZD9291 were achieved [1].
動物実験	The generation of EGFRL858R and EGFRL858R+T790M mice (male and female) was previously described Doxycycline was administered by feeding mice (aprox 3 week old) with doxycycline-impregnated food pellets (625 ppm) and treated for about 3 months during which time tumors developed. Afatinib and AZD9291 were suspended in 1% Polysorbate 80 and administered via oral gavage once daily at the doses of 7.5 mg/kg and 5 mg/kg, respectively. Mice were imaged weekly at the Vanderbilt University Institute of Imaging Science. For immunoblot analysis, mice were treated for eight hours with drug as described before dissection and flash freezing of the lungs. Lungs were pulverized in liquid nitrogen before lysis as described above [1].

別名	Mereletinib mesylate, AZD-9291 mesylate
分子量	595.71
分子式	C29H37N7O5S
CAS No.	1421373-66-1

保存条件

Powder: -20°C for 3 years | In solvent: -80°C for 1 year

溶解度情報

DMSO: 5.96 mg/mL (10 mM), Sonication is recommended.

H2O: 33 mg/mL (55 mM), Sonication is recommended.

参考文献

1. Cross DA, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov. 2014 Sep;4(9):1046-61. 2. Chen Z, et al. Osimertinib (AZD9291) Enhanced the Efficacy of Chemotherapeutic Agents in ABCB1- and ABCG2-Overexpressing Cells In Vitro, In Vivo, and Ex Vivo. Mol Cancer Ther. 2016 Aug;15(8):1845-58. 3. Finlay MR, et al. Discovery of a potent and selective EGFR inhibitor (AZD9291) of both sensitizing and T790M resistancemutations that spares the wild type form of the receptor. J Med Chem. 2014 Oct 23;57(20):8249-67.

引用文献

1. Liu N N, Zhou J, Jiang T, et al. A dual action small molecule enhances azoles and overcomes resistance through co-targeting Pdr5 and Vma1: Osimertinib targets Pdr5 and Vma1. Translational Research. 2022

投与量変換

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In vivo投与量計算 (透明溶液)

ステップ1: 以下の情報を入力してください

投与量

mg/kg

動物の平均体重

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動物数

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% DMSO+

% +

% Tween 80+

% ddH₂O

%DMSO+

計算するリセット

計算結果:

作業濃度: mg/ml;

DMSO溶液の作成方法: mg あらかじめ溶解した薬剤 μL DMSO (マスター溶液の濃度 mg/mL)，濃度がそのバッチの薬剤のDMSO溶解度を超える場合は、まずご連絡ください。

生体内薬剤の調合法：取る μL DMSO マスター溶液、次に追加 μL PEG300，確実に混ぜてから加える μL Tween 80，確実に混ぜてから加える μL ddH₂O, 確実に混ぜる

お問合せ内容:

必ず順番通りに溶媒を加えてください。ボルテックスミキサーや超音波、湯煎することで溶解しやすくなります

計算器

モル濃度計算機

希釈計算機

再構成計算

分子量計算機

質量

濃度

体積

分子量

モル度計算機では以下の計算が可能です

既知の体積と濃度の溶液を調製するために必要な化合物の質量
質量が既知の化合物を目的の濃度まで溶解させるのに必要な溶液の量
特定の体積の中に既知の質量の化合物を入れて得られる溶液の濃度

参考例

モル濃度計算機を使用したモル濃度計算の例
化合物の分子量が197.13g/molである場合、10mlの水に10mMのストック溶液を作るのに必要な化合物の質量はどれくらいですか？
［分子量（MW）］の欄に［197.13］と入力してください
[濃度]ボックスに10と入力し、正しい単位（millimolar）を選択します
[容量]ボックスに10と入力し、正しい単位（milliliter）を選択します
計算を押します
答えの19.713mgが質量欄に表示されます

濃度 (開始)

体積 (開始)

濃度 (終了)

体積 (終了)

溶液を作るのに必要な希釈率の計算

溶液の調製に必要な希釈率の算出
希釈計算機は、既知の濃度の原液をどのように希釈するかを計算することができる便利なツールです。V1を計算するためにC1、C2＆V2を入力します。

参考例

Tocrisの希釈計算器を用いた希釈計算の一例
50μMの溶液を20ml作るためには、10mMの原液を何ml必要ですか？
C1V1=C2V2という式を用いて、C1=10mM、C2=50μM、V2=20ml、V1を未知数とします。
濃度（開始）ボックスに10を入力し正しい単位(millimolar)を選択してください
濃度（終了）ボックスに50を入力し正しい単位(millimolar)を選択してください
体積（終了）ボックスに20を入力し正しい単位(millimolar)を選択してください
計算を押します
100 microliter (0.1 ml) という答えが体積（開始）ボックスに表示されます。

分子式

分子量 g/mol

化合物の化学式を入力して、そのモル質量や元素組成を計算します

Tヒント：化学式は大文字と小文字を区別します。: C10H16N2O2 c10h16n2o2

化合物のモル質量（分子量）を計算する手順:
化学物質のモル質量を計算するには、その化学式を入力し、「計算」をクリックしてください。.
分子質量、分子量、モル質量、モル重量の定義:
分子質量（分子量）とは、物質の1分子の質量であり、統一された原子質量単位（u）で表されます。(1uは炭素12の1原子の質量の1/12に等しい）
モル質量（molar weight）とは、ある物質の1モルの質量のことで、単位はg/molです。

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Osimertinib mesylate 1421373-66-1 Angiogenesis JAK/STAT signaling Tyrosine Kinase/Adaptors EGFR Osimertinib Osimertinib Mesylate PC-9 tumor xenograft model inhibit AZD9291 AZD-9291 cancer Mereletinib mesylate Inhibitor Epidermal growth factor receptor Mereletinib HER1 H1975 AZD 9291 Mereletinib Mesylate ErbB-1 AZD-9291 Mesylate Ba/F3 cells AZD9291 Mesylate AZD-9291 mesylate AZD 9291 Mesylate inhibitor

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