(S)-Afatinib

カタログ番号 T2303 CAS 439081-18-2

別名: BIBW2992

(S)-Afatinib (BIBW2992) is an irreversible EGFR family inhibitor with IC50s of 0.5/0.4/10/14/1 nM for EGFRwt, EGFR (L858R), EGFR (L858R/T790M), HER2, and HER4, respectively.

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(S)-Afatinib, CAS 439081-18-2

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化学的特性

保存条件 & 溶解度情報

説明	(S)-Afatinib (BIBW2992) is an irreversible EGFR family inhibitor with IC50s of 0.5/0.4/10/14/1 nM for EGFRwt, EGFR (L858R), EGFR (L858R/T790M), HER2, and HER4, respectively.
ターゲット＆IC50	EGFR (WT):0.5 nM (cell free), EGFR (L858R):0.4 nM (cell free), ERB4:1 nM (cell free), EGFR (L858R/T790M):10 nM (cell free), HER2:14 nM (cell free)
In vitro	BIBW2992 shows potent activity against wild-type and mutant forms of EGFR and HER2 (IC50s: 0.5, 0.4, 10, 14 nM for EGFRwt, EGFR L858R, EGFR L858R/T790M, and HER2, respectively). In the human breast cancer cell line, treatment with 100 nM BIBW2992 was sufficient to prevent heregulin-stimulated HER3 phosphorylation [1]. Esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) cell lines were sensitive to afatinib with IC50 concentrations at lower micromolar range (at 72 hour incubation: HKESC-1 = 0.002 μM, HKESC-2 = 0.002 μM, KYSE510 = 1.090 μM, SLMT-1 = 1.161 μM and EC-1 = 0.109 μM). The phosphorylation of ErbB family downstream effectors such as pAKT, pS6 and pMAPK were significantly inhibited in HKESC-2 and EC-1. Apoptosis was observed in both cell lines at 24 hours after exposure to afatinib [2].
In vivo	Daily oral treatment with BIBW2992 at 20 mg/kg for 25 days resulted in dramatic tumor regression and downregulation of EGFR and AKT phosphorylation. Xenograft tumor formation by the NCIH1975 cell line, expressing EGFR L858R/T790M, was effectively controlled by BIBW2992, with a T/C value of 12% for doses of 20 mg/kg [1]. Afatinib could effectively inhibit HKESC-2 tumor growth in mice without obvious toxicity. Afatinib alone has shown excellent growth inhibitory effect on ESCC in in vivo models [2].
キナーゼ試験	The wild type tyrosine kinase domain of the human EGFR, as well as the EGFR L858R/T790M double mutant, were fused to Glutathione-S-transferase (GST) and extracted as described in Supplementary methods. The L858R mutant was purchased from Upstate. Enzyme activity was then assayed in the presence or absence of serial inhibitor dilutions performed in 50% Me2SO. A random polymer pEY (4:1) from Sigma was used as substrate. Biotinylated pEY was added as a tracer substrate. The kinase domain of HER2 was cloned using baculovirus system and extracted similarly to that of EGFR kinase domain. Detailed procedures for EGFR, HER2, SRC, BIRK and VEGFR2 kinase activity assays are included in Supplementary information [1].
細胞研究	Cells (1×10^4) were transferred into each well of a 96-well plate and cultured over night in serum-free media for EGFR phosphorylation assay. After addition of test compounds on the next day, the plates were then incubated at 37°C for 1 hour. EGF-stimulation was done at 100 ng/ml for 10 min at room temperature. Cells were washed with ice cold PBS before extraction with 120 μl per well HEPEX buffer and shaken for 1 h at room temperature. In all 2×10^4 cells per well was used for HER2 phosphorylation assay. Streptavidin precoated plates were coated with anti-EGFR-biotin at 1:100 dilution with blocking buffer and c-erb2/HER2 oncoprotein Ab-5(Clone N24)-Biotin. Extracts from above steps were then transferred to the antibody-coated wells and incubated for 1 h at room temperature. Assessment of color development is described in Supplementary information. Extinction was measured at 450 nm. The data generated were analysed by the program PRISM. Normalized values were used to calculate the IC50 by a nonlinear regression curve fit (variable slope) [1].
動物実験	Six weeks old female athymic nude mice (nu/nu) weighing about 16-20 gram were housed by Laboratory Animal Services Centre of The Chinese University of Hong Kong. The experiment was conducted by researchers under license from the Hong Kong Government Department of Health and according to approval given by Animal Experimentation Ethics Committee of the Chinese University of Hong Kong. ESCC xenografts were established by inoculating HKESC-2 (0.6 × 10^5 cells re-suspended in 50 μl of HBSS-buffer) subcutaneously into both flanks of the nude mice. When tumor size reached to 4-6 mm diameter, they were randomized in either treatment (15 mg/kg) or vehicle control group. Afatinib for treatment was prepared by dissolving in 0.5% methylcellulose before administration. Either drug or vehicle was administered to mouse by oral gavage in a schedule of 5 days on plus 2 days off for two weeks. Drug efficacy was evaluated by monitoring the change in tumor size with caliper. Tumor volume was calculated with the formula Tumor Volume = (width2 × length)/2 [2].

別名	BIBW2992
分子量	485.94
分子式	C24H25ClFN5O3
CAS No.	439081-18-2

保存条件

Powder: -20°C for 3 years | In solvent: -80°C for 1 year

溶解度情報

H2O: < 1 mg/mL (insoluble or slightly soluble)

DMSO: 90 mg/mL (185.2 mM)

Ethanol: 12 mg/mL (24.7 mM)

参考文献

1. Li D, et al. BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene. 2008 Aug 7;27(34):4702-11. 2. Wong CH, et al. Preclinical evaluation of afatinib (BIBW2992) in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Am J Cancer Res. 2015 Nov 15;5(12):3588-99. 4. Lu H H, Lin S Y, Weng R R, et al. Fucosyltransferase 4 shapes oncogenic glycoproteome to drive metastasis of lung adenocarcinoma[J]. EBioMedicine. 2020, 57: 102846 5. Lu H H, Lin S Y, Roc Weng R, et al. Fucosyltransferase 4 shapes oncogenic glycoproteome to drive metastasis of lung adenocarcinoma[J]. EBioMedicine. 2019 6. Luo P, Yan H, Du J, et al. PLK1 (polo like kinase 1)-dependent autophagy facilitates gefitinib-induced hepatotoxicity by degrading COX6A1 (cytochrome c oxidase subunit 6A1)[J]. Autophagy. 2020: 1-17.

引用文献

1. Luo P, Yan H, Du J, et al. PLK1 (polo like kinase 1)-dependent autophagy facilitates gefitinib-induced hepatotoxicity by degrading COX6A1 (cytochrome c oxidase subunit 6A1). Autophagy. 2021 Oct;17(10):3221-3237. 2. Lu H H, Lin S Y, Roc Weng R, et al. Fucosyltransferase 4 shapes oncogenic glycoproteome to drive metastasis of lung adenocarcinoma. EBioMedicine. 2020, 57: 102846 3. Shang J, Ning S, Chen Y, et al. MDL-800, an allosteric activator of SIRT6, suppresses proliferation and enhances EGFR-TKIs therapy in non-small cell lung cancer. Acta Pharmacologica Sinica. 2021, 42(1): 120-131

投与量変換

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In vivo投与量計算 (透明溶液)

ステップ1: 以下の情報を入力してください

投与量

mg/kg

動物の平均体重

動物あたりの投与量

動物数

溶媒の組成を入力してください

% DMSO+

% +

% Tween 80+

% ddH₂O

%DMSO+

計算するリセット

計算結果:

作業濃度: mg/ml;

DMSO溶液の作成方法: mg あらかじめ溶解した薬剤 μL DMSO (マスター溶液の濃度 mg/mL)，濃度がそのバッチの薬剤のDMSO溶解度を超える場合は、まずご連絡ください。

生体内薬剤の調合法：取る μL DMSO マスター溶液、次に追加 μL PEG300，確実に混ぜてから加える μL Tween 80，確実に混ぜてから加える μL ddH₂O, 確実に混ぜる

お問合せ内容:

必ず順番通りに溶媒を加えてください。ボルテックスミキサーや超音波、湯煎することで溶解しやすくなります

計算器

モル濃度計算機

希釈計算機

再構成計算

分子量計算機

質量

濃度

体積

分子量

モル度計算機では以下の計算が可能です

既知の体積と濃度の溶液を調製するために必要な化合物の質量
質量が既知の化合物を目的の濃度まで溶解させるのに必要な溶液の量
特定の体積の中に既知の質量の化合物を入れて得られる溶液の濃度

参考例

モル濃度計算機を使用したモル濃度計算の例
化合物の分子量が197.13g/molである場合、10mlの水に10mMのストック溶液を作るのに必要な化合物の質量はどれくらいですか？
［分子量（MW）］の欄に［197.13］と入力してください
[濃度]ボックスに10と入力し、正しい単位（millimolar）を選択します
[容量]ボックスに10と入力し、正しい単位（milliliter）を選択します
計算を押します
答えの19.713mgが質量欄に表示されます

濃度 (開始)

体積 (開始)

濃度 (終了)

体積 (終了)

溶液を作るのに必要な希釈率の計算

溶液の調製に必要な希釈率の算出
希釈計算機は、既知の濃度の原液をどのように希釈するかを計算することができる便利なツールです。V1を計算するためにC1、C2＆V2を入力します。

参考例

Tocrisの希釈計算器を用いた希釈計算の一例
50μMの溶液を20ml作るためには、10mMの原液を何ml必要ですか？
C1V1=C2V2という式を用いて、C1=10mM、C2=50μM、V2=20ml、V1を未知数とします。
濃度（開始）ボックスに10を入力し正しい単位(millimolar)を選択してください
濃度（終了）ボックスに50を入力し正しい単位(millimolar)を選択してください
体積（終了）ボックスに20を入力し正しい単位(millimolar)を選択してください
計算を押します
100 microliter (0.1 ml) という答えが体積（開始）ボックスに表示されます。

分子式

分子量 g/mol

化合物の化学式を入力して、そのモル質量や元素組成を計算します

Tヒント：化学式は大文字と小文字を区別します。: C10H16N2O2 c10h16n2o2

化合物のモル質量（分子量）を計算する手順:
化学物質のモル質量を計算するには、その化学式を入力し、「計算」をクリックしてください。.
分子質量、分子量、モル質量、モル重量の定義:
分子質量（分子量）とは、物質の1分子の質量であり、統一された原子質量単位（u）で表されます。(1uは炭素12の1原子の質量の1/12に等しい）
モル質量（molar weight）とは、ある物質の1モルの質量のことで、単位はg/molです。

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(S)-Afatinib 439081-18-2 Angiogenesis JAK/STAT signaling Tyrosine Kinase/Adaptors HER EGFR BIBW 2992 BIBW2992 Afatinib BIBW-2992 Inhibitor inhibitor inhibit

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